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体調と免疫系のつながり アトピー性皮膚炎患者のためのステロイド離脱

(治療、 82, 6, 1794-1803, 2000)

新潟大学医学部医動物学教授 安保 徹

●はじめに

 これまでアトピー性皮膚炎の発症機序を明確にした仕事はなかった。また、アトピー性皮膚炎患者にステロイド外用剤を使用することがどのような意味を持ち、なぜ、多くの患者がステロイド依存症に進展していくのかを明らかにした仕事はなかった。
 著者らのここ5年間の研究によって、この2つの問題を明らかにできたと思う。そうして、アトピー性皮膚炎の治療が可能になった。本論文では上記したすべての機序を明らかにし、さらにアトピー性皮膚炎の治療法を紹介する。
 また、すでにステロイド依存症になりステロイドの外用剤なしには炎症をコントロールできなくなっている人もいる。このような人はこのままだと、さらにステロイドの増量を強いられ、最後には命にかかわる。そこで、ステロイドの離脱の実際をも紹介する。
 ステロイドホルモンやその外用剤が広く臨床に使われるようになって40〜50年の歳月を経ている。ステロイドホルモンを使用するいずれの疾患でも、使用の早期には著しい治療効果を表したかに見える。しかし、その後経過とともに、疾患のコントロールができなくなり、増量を強いられステロイド依存症に移行することが多い。アトピー性皮膚炎もこの例外ではない。
 医療現場はステロイドホルモン使用の推進派と否定派と相半ばしているように思われる。また中間派もいて、現状維持でステロイド外用剤を処方し続けている。このような場合、そのうち患者の方が不安になって医者を変えて、変えた先ではステロイドを増量してその場をしのぐ。しかし、数ヶ所と病院を変えているうちに深みにはまっていくか、患者の方が危険を察知して独力でステロイド離脱するかの道をたどることが多い。
 このような「医師側に主体性がない」理由は、アトピー性皮膚炎の発症や治療に統一概念がなかったためである。多くの医師がこの論文を読み、そして治療法を実践することにより患者が救われていく。

●なぜアトピー性皮膚炎が子どもに多く起こるのか

 出生時の肺呼吸開始の酸素ストレスによって、新生児は交感神経緊張状態になり、交感神経支配下にある顆粒球が激しく増加する(図1)。これは出生後数日でおさまり、その後子ども時代に特有なリンパ球優位のパターンに入る1)。つまり、副交感神経優位の体調であり、成長のエネルギーを吸収できる体調といえる。

(図1)白血球の加齢変化

 このようなリンパ球優位の体調は15〜20歳くらいまで続くが、食糧事情や生活パターンの改善によってこの年齢が上昇する傾向がある2)。日本では戦後の貧しい時代から今日の豊かな時代への間に、この年齢が大幅に上昇している。
アトピー性皮膚炎や気管支喘息などの子どものアレルギー疾患が今日の日本で増え続けているのは、このリンパ球優位の体調が拡大し続けていることが基本にある。しかしいずれにせよ、リンパ球優位時代が終わるにつれて、子どものアレルギー疾患も自然に治癒していく理由はこの図の中に表れているのである。
 しかし、これから述べる理由によって今日の日本では、この子どものアレルギー疾患の自然治癒反応が妨げられる傾向にある。ステロイドホルモンを使用した場合である。これから述べるように、ステロイドホルモンは人にそなわった自然治癒力を完全に奪う力をもっている。これが青年期に入ってもアトピー性皮膚炎が治らず難治化していく理由となっている。

●アレルギー疾患を引き起こす原因と直接の誘引

(図2)アレルギーを引き起こす
原因と直接の誘因
 子ども時代はリンパ球優位の状態であるが、この体調がさらに片寄って過剰状態になるとアレルギー疾患を引き起こす(図2上段)。リンパ球は副交感神経支配下にあるので、副交感神経を優位にする体調である3)。自律神経はエネルギー系と連動していて、エネルギーを蓄積するあるいは生体が酸素を奪われ還元状態に入ることで副交感神経が刺激される。交感神経がエネルギーを消費したり生体が酸素をとり入れて酸化状態に入ることで活性化するのと対比できる。
 図に示したように、排気ガスの吸入は生体を副交感神経優位の体調にする。
 CO2+O−→CO3−やNO2+Oー+NO3ーの反応で示される。つまり、排気ガスは肺から吸入され、体液に溶け酸素を奪いリンパ球増多を誘導する。運動不足や肥満も次に挙げられる。過剰リラックスの体調ともいえる。過保護も過剰リラックスであり、エネルギーの消費が少ないために副交感神経優位の体調となる。
 有機溶剤がアレルギー体質をつくるのは、ベンゼン環の測鎖が酸素を奪う力を持っているからである。具体的には新建材に使われている接着剤が有機溶剤を揮発させ、これを吸入してリンパ球過剰状態の体調がつくられていく。
 アレルギー体質はそもそもリンパ球が長く長寿命のための体質であるが、1〜4の原因でリンパ球過剰を招きやすい体質といえる。
 しかし、1〜5によってリンパ球過剰になってもすぐにアレルギー疾患が引き起こされるわけではない。リンパ球が過剰になっていろいろな抗原と反応してimmune complex(免疫複合体)が形成されても、血流や分泌現象が保たれている場合は発症に至らない。immune complex が組織局所に停滞しないからである。そもそも副交感神経は血流促進や分泌反応と連動している。
 次に示す誘引が起こって血流障害や分泌抑制がきた時にアレルギー疾患が発症する(図2下段)。ここに示したように、1)の具体的ストレスや心の悩みが直接の誘因となる。1)よりはるかに少ないが、抗原が多すぎることも発症の誘因となる
 アトピー性皮膚炎の炎症はimmune complex や落屑や分泌によって体外に出そうとする反応で、ある意味では生体が治癒しようとしている反射である。したがって、直接この炎症を抑える治療はすべて逆効果となる。これがアトピー性皮膚炎の治療で大切なところである。
 したがって治療指針はまず、1)ストレスや抗原から逃れることである。その次の2)は副交感神経優位の体質を改善することである。
 具体的には、図2上段の1〜4と逆のことを行う。乾布マサツ、野外での運動、甘い物をとらないなどは特に治療効果が高い。

●ステロイド外用剤はアトピー性皮膚炎を悪化させていく

 そもそも、ステロイドホルモンは他の性ホルモンやビタミンDなどと同様にコレステロールから合成される。つまりコレステロール骨格をもつグループである。新鮮なステロイドホルモンは側鎖のほとんどが酸素フリー(oxygen-free)で極限ともいってよい抗炎症作用を示す(図3)。そして生体内で次第に酸化を受けていく。
酸化レベルのまだ低いステロイドホルモンは17-OHCSなどとして尿から排出される。しかし、酸化レベルが高くなると通常のコレステロールと同様、胆汁酸として肝から腸へ排泄される。
(図3)ステロイドの代謝と組織沈着
 コレステロールが生体内に停滞し、加齢とともに動脈硬化を引き起こすことでもわかるように、過剰に生じた酸化コレステロールの排泄はいつでも困難さを伴う。 
 特に、外用薬として生理的濃度を超えて体内に入ったステロイドホルモンは、組織に停滞し酸化コレステロールに変成していく。
 酸化物質は組織を交感神経緊張状態にし、血流のうっ滞(peripheral circulation failure) と顆粒球増多をまねく。顆粒球は組織に浸潤しすき間のない炎症を引き起こすに至る。これがアトピー性皮膚炎から酸化コレステロール皮膚炎への移行である。この移行はステロイド外用剤を使用し始めてから数ヶ月から数年で引き起こされる。
 このような酸化コレステロール皮膚炎を静めるために、もしステロイド外用剤を使用するとすれば、前よりも多量の外用薬を使用しなければならなくなる。これが患者や医者がいつも経験しているステロイド使用時のステロイド剤増量のメカニズムである。『ステロイド依存症』 のメカニズムである。
 減量どころか、増量せずには変成した酸化コレステロールを中和できないのである。そして、それも一時的なことである。全身投与よりも局所投与の方が副腎機能低下を招きにくいが、局所投与には組織沈着による酸化コレステロールへの変成という別の困難さがある。
 このようなステロイド依存がくると、酸化コレステロールの反応により炎症性サイトカインがストレスによって多量に放出されるようになり、独特の炎症像がつくられていく。 元のアトピー性皮膚炎とは異なり、ステロイドを塗った場所に特異的にすき間のない炎症が出現してくる。全身反応なので、ステロイドを塗らない場所にさえ広がる。ステロイドが切れた時にである。
 誤解のないために言うが、痒くて掻いたから炎症が出たのではなく、ステロイドが切れたために一瞬にして炎症が引き起こされ痒くなるのである。

●ステロイドホルモンは起炎剤にもなる

(図4)ステロイドマウスはストレスが加わると炎症を引き起こす

 ステロイド潰瘍(steroid ulcer)という言葉でも知られるように、ステロイドホルモンを使用していると、ある時期から皮膚、腸管、そして骨を含めたあらゆる組織が脆弱になる。内服、外用、吸入いずれでも起こる。そしてストレスなどが加わると、炎症、組織障害、潰瘍形成が引き起こされる。そしてこの潰瘍の治りが悪い。いわゆる傷負け体質となる。このメカニズムはいかなるものであろうか。
 マウスにハイドロコルチゾン(hydrocortisone、0.5mg/日)を1週間投与すると激しい免疫抑制(リンパ球の減少)とともに顆粒球増多が出現する4)。これは過剰に投与されたステロイドホルモンが生体に停滞し、酸化コレステロールとなったためである。ステロイドホルモンはコレステロール骨格を持ち、新鮮なうちは強力な抗炎症作用を持つが、酸化が進み本来の酸化コレステロールと変成していく。
 酸化コレステロールはそのまわりの組織に対する酸化作用によって交感神経優位の状態をつくり、血流障害と顆粒球増多を招く。ハイドロコルチゾン投与マウスの末梢血から血液を採取した炎症性サイトカインの濃度を比較した(図4)。コントロールマウスとステロイド投与マウスを12時間拘束ストレスにさらしたデータである。ストレスは白血球を刺激して、THFα(腫瘍阻止因子)、IFNγ(インターフェロンγ)、IL6(インターロイキン−6)の炎症性サイトカインを放出させるが、ステロイド投与マウスではこの傾向が極めて高い。
 このようなステロイド投与マウスではストレスによって容易に胃潰瘍などを形成する。正常のマウスでは24時間拘束ストレスをかけないと胃潰瘍はできない。一方、ステロイドを投与していたマウスは12時間の拘束で激しい胃潰瘍形成が起こってくる。ステロイドの抗炎症作用の陰に、このホルモンはこのように容易に組織がこわれる体質を作る力があることを認識してほしい。

●ステロイド依存になったアトピー性皮膚炎患者は交感神経緊張体質に変わっている

 健康人とステロイド依存になったアトピー性皮膚炎で、1日尿中の総カテコールアミン、VMA(バニリルマンデル酸、カテコールアミンの代謝産物)、17-KS、17-OHCSを測定し比較した(図5)。総カテコールアミンとVMAが患者で増加し交感神経緊張状態にあることがわかる。血流障害や顆粒球増多の炎症に移っているのである。ステロイドホルモンの代謝産物である17-KSは低下し、17-OHCSにはあまり変化は認められなかった。

(図5)ステロイド依存を引き起こしたアトピー性皮膚炎患者は交感神経緊張状態にある

 酸化コレステロールは交感神経緊張状態をつくり、これはついには不安感、絶望感、うつ状態などの精神的破綻をも引き起こすに至る。このような子どもを見る両親の心の苦悩はいかばかりであろうか。ステロイドの長期使用は家族のすべての人を苦しめることになる。
 交感神経緊張は元気が出る体調であるが、あまり長く持続するといつも疲れているなどの体調に加えて上記したような精神状態になる。

●ステロイド離脱の実際

 重傷アトピー性皮膚炎患者の実際のデータを示した(表1)。新潟県新発田市二王寺温泉病院福田稔氏による。この89名は、すべて他の病院でステロイド療法を受けステロイド依存を来した症例である。

(表1)健康者とアトピー性皮膚炎患者での白血球分画の比較

 ステロイド使用によって激しい免疫抑制状態になっている。つまり、リンパ球の低下と顆粒球増加のパターンになっている。ステロイドを使用した患者はそもそも免疫抑制状態になっているので、免疫抑制剤の外用薬を使うとさらに病状は深刻化していく。
 ここでステロイド離脱を始めると、さらにこの免疫系の低下傾向が強くなっているのがこの表でわかる。白血球パターンの悪化がすごい。これがアトピー性皮膚炎の悪化、リバウンド反応(withdrawal syndrome)の実体である。ステロイド切れの状態である。出す症状はすべて交感神経緊張症状といえる。具体的には、皮膚を含めた全身性の顆粒球の炎症と激しい血流障害である。

(図6)

 1ヶ月ないし2ヶ月の後に離脱に成功しているが、リンパ球の上昇と顆粒球の減少が来て、健康者と同じような白血球パターンに戻っている。
 ステロイドの使用期間が長い患者は、リバウンド反応も強く来るし、離脱期間も長くなる。濃とともに酸化コレステロールが体外に排出されていく。もっとも、あまりにも免疫系がやられているとリバウンドの力さえ弱ってくる。
 ここではリバウンド反応の症状を軽減するために井穴刺絡療法を行っているが、それでもこの悪化には耐えられないといってあきらめる患者が3%くらいはでる。しかし、いつでも戻ってきてほしい。
 ステロイド離脱の後は、乾布マサツや屋外での運動で副交感神経優位の体調にならないようにする。多少、発疹が出てもすぐおさまる。もう、ステロイド切れのようなひどさはない。(図6)
 小さな子どものステロイドを塗ると成長抑制さえくる。離脱によって、一時的にリバウンドによる細菌感染などもでるが、その後アトピー性皮膚炎がよくなるだけではなく身長もぐんぐん伸びだす。明るい笑顔も戻る。
(図7)ステロイド離脱時の症状の経過

上図はある大学教授による「リバウンドの本体」の説明、実際には下図のような経過を辿ることが多い(「ステロイド依存−ステロイドを止めたいアトピー性皮膚炎患者のために」深谷元継著より)

 『ステロイド依存ーステロイドをやめたいアトピー性皮膚炎患者のために』 という著書を著した深谷元継氏(国立名古屋病院皮膚科)のデータを紹介したい(図7)。
2つの図を出しているが、上図はステロイド離脱に反対するある大学教授の図という。しかし、深谷氏は下図の経過を辿ることが多いと述べている5)
 深谷氏のいうとおりである。離脱に成功したことのない医師はリバウンドの反応に恐れをなし、上図のような経過をとるものと思い込んでいる。先に進めない。悲しいかな、またステロイドを処方してしまう。
 しかし、リバウンド反応の間に、酸化したステロイドホルモンは徐々に体外に排出され、ついには下図のような経過をとるのである。
 いずれにせよ、リバウンドの苦しみを味わせたのはアトピー性皮膚炎にステロイド外用剤を使うということをしてしまったためなのである。
 深谷氏の本から文章の一部を抜粋して(2ヶ所)紹介する。
 ・・・アトピー性皮膚炎に関して、皮膚科医は裸の王様になってしまった。多くの患者たちはもはや皮膚科医のもとを訪れない。そして情報不足の中、患者たちは孤独で不安な離脱へと踏み切る。・・・
 ・・・「二度目三度目のリバウンド」に見舞われた患者は疲れはて、二度と行くまいと決心していたはずの皮膚科医のもとを訪れる。開業医だけではなく、大学病院とかやや大きな病院のことが多い。時には無理矢理家族にひっぱられて行く。そして「ステロイドを中止すればこうなるのは当然だ」式の型通りのお叱りを受け入院させてもらいステロイドの再投与を受ける。しかし、大抵は心底納得しているわけではないから、少し良くなると脱走同然に退院し、再び離脱を試みる。まあ、そんなことを繰り返しているうちにも、何とか離脱できる人も結構いる。使ったり使わなかったりだから「徐々に離脱」ということになるのだろうか?・・・
 ステロイド依存症の行く先を考えればどんなに苦労しても離脱できた人は幸せである。最期は命にかかわるからである。
 これまでアトピー性皮膚炎患者をステロイド外用薬で治療してきた多くの医師も好き好んでこの薬を処方してきたわけではないと思う。ステロイドの副作用に対する認識の少なさやステロイド離脱の方法がわからないためにしかたなく処方してきたのが実際だと思う。
 ぜひこの論文で上記した2つのことやこの病気の発症の真のメカニズムを理解して、積極的にステロイドを使用しない方向に進んでほしいと思う。
 しかし一部であるが次に示すような考えに固執する医師も残るかもしれない。実際、経験している。
 「ステロイド外用薬は正しい使い方をすれば問題は起きない」「不安を感じて、民間療法などで離脱などをためすので悪化する。これを支持するマスコミも悪い」
 このような医師に会ってみると、まじめで勉強熱心で、問題を起こすこと、問題に巻き込まれることを極度に嫌う人のように思う。
 多分、大学や病院で先輩から学んだことに問題点がない場合は、上記した医者は本当によい医療活動を行うであろうし、現在も多くの部分では患者を救っていることであろう。
 しかし、医学は未熟で問題点も多い。特に、ステロイドの副作用に関しては、私の説が提示されるまでは多くの点を矛盾なく理解する理論がなかったと思う。
 このような時に、あまりにも現代医学に信頼を置いた医師は、現在ある治療に疑問をもつこともなく、現実から目を背けて生きることになるのではないか。

●おわりに

 アトピー性皮膚炎にステロイド外用薬を処方する人達に少し過激な言葉を述べたが、理解さえしてもらえれば怒る必要もないし、がっかりする必要もない。偶然この病気の治療法に問題があっただけで、他の病気の治療法まで否定しているわけではないからである。
 私の仲間の川田信昭氏(福島県喜多方市有隣病院産婦人科)は3年くらいの猶予期間を置いてこの問題を解決していくことを提案している。つまり、ここ3年間は患者にステロイドを使うか使わないかを選択してもらい、その反応に従って医者の側でも患者の希望に答えることにするというものである。これなら医師の側でも徐々に離脱などの手法を学べるというのである。
 多くの医師がアトピー性皮膚炎から患者を救おうといろいろな努力をしているが、ステロイド使用と併行して行ってはすべての努力が無となる。しかし、ステロイドの離脱後に、乾布マサツ、屋外運動、部屋の換気(有機溶剤を出す)、ハウスダストの除去、食事の注意(肥満の改善、甘い物のとり過ぎをなくすなど)などを行うと、その効果が面白いほど表れてくる。

参考文献─────────────────────────────────────────────────
  1)Kawamura,et al.:Neonatal granulocytosis is a postpartum event which is seen in
    the liver as well as in the blood .Hepatology ,26:1567-1572,1997.
  2)安保徹:「未来免疫学−あなたは顆粒型人間かリンパ球人間か」インターメディカル,1997
  3)Toyabe,et al.:I dentification of nicotinic acetylcholine receptors on lymphocytes
    in periphery as well as thymus in mice .Immunology, 92:201-205,1997
  4)Maruyama ,et al.:Administration of glucocorticoids markedly increases the num-
    bers of granulocytes and extrathymic T cells in the bone marrow .Cell Immunol,
    194:28-35,1999
  5)深谷元継:ステロイド依存−ステロイドを止めたいアトピー性皮膚炎患者のために.柘植書房新社,1999.

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