臨床治験から見たアトピー性皮膚炎のステロイド外用剤治療の問題点
深谷元継
国立名古屋病院皮膚科
ステロイド外用剤がアトピー性皮膚炎の皮疹を抑えることは1952年のSulzburgerによって初めて報告された１）。彼が用いたのは酢酸ヒドロコルチゾンで、本邦では1953年に承認され、現在はコルテス軟膏（大正製薬）として発売されている。しかし1980年の山崎らの論文2)では、小児の湿疹・皮膚炎群での有効率は62％と他剤に比し低く「有効率はやや落ちるが、副作用の発現も他剤より低いと考えられるので、もう少し見直されても良いように思われる」とあり、他のより強力なステロイド外用剤に席巻されつつあった様子が窺われる。ちなみにデルモベートの日本での承認が1978年、リンデロンＤＰは1980年であった。
筆者がいくつかの製薬会社に「アトピー性皮膚炎に対する効用や副作用というのは、臨床治験や市販後調査において、どの程度の長期まで確認されているのか」を問い合わせてみた。その結果、気が付いた問題点を以下にまとめた。
１）治験や市販後調査の殆どは、アトピー性皮膚炎としてではなく「湿疹・皮膚炎群」に対して行われてきた。
これはアトピー性皮膚炎が幼少児期の自然治癒傾向のある皮膚疾患として扱われていた時代の発想としては問題が無かったのかもしれない。結果として適応症にも湿疹・皮膚炎群とのみ記されアトピー性皮膚炎が特に挙げられていないものが多い。現在のように患者数も増加し、後に述べるように再燃傾向が浮かび上がって来ている以上、今後は別枠に考えた方が良いだろう。
２）「長期」は一般に百数十日までを想定している。
例えば「Diflorasone Diacetate外用剤長期投与による局所および全身的影響」という論文3)において観察期間は最長16週であった。また「ハルシノニド外用剤長期投与時の臨床的有用性（臨床効果と全身影響）の検討」４）では14から112日（平均59日）であり、「ハルシノニド軟膏の長期投与による有用性の検討」5）においては3例のアトピー性皮膚炎について35から127日の観察がなされている。その他の多くの治験論文では数日から数十日の外用期間で有効性の判定を行っており、「ステロイド外用剤開発に関するガイドライン」（石原私案）6）でも、第三相試験での期間は1ないし3週間、長期投与試験の期間は１ヶ月以上３ヶ月以内とされている。
アトピー性皮膚炎において、ステロイド外用期間が数年から数十年に及ぶことは珍しくないが、このような長期使用の安全性を治験や使用後調査は保証してはいない。また長期投与を表題に掲げた論文の主眼は下垂体副腎機能の低下の有無にあるようであり、後述するような、中止減量後の強い再燃（リバウンド現象）については関心が払われていない。
有効性に関しては「アルメタ軟膏再審査申請資料要約」に興味深い結果が示されている。湿疹・皮膚炎群の投与期間別改善率は、7日未満90.7％、7から14日87.7％、14から21日84.2％、・・・42から182日76.1％と投与期間が長くなるにつれて有意に低下する。虫刺されやジベル薔薇色ひ糠疹では逆に投与期間が長くなるにつれて改善率は有意に上昇する。
３）投薬中止後の経過観察がなされていない。
嶋崎による「トプシム軟膏の使用経験」7）では、７例のアトピー性皮膚炎での16日から85日までの使用によって、著効1例有効6例と報告されているが、備考欄に全例「再燃あり」と附記されていた。接触皮膚炎・急性湿疹・慢性湿疹では再燃はなく、脂漏性湿疹・貨幣状湿疹ではやはり全例「再燃あり」とある。このような中止後の再燃の有無や程度が注意深く治験段階で観察されていたら、現在のような混乱は避けられていたのかもしれない。
再燃に関しては、原田ら8）によって既に1989年に興味深い研究がなされていた。彼らはclobetasol propionate（デルモベート）を1ないし4週間外用させて寛解に導いた21名のアトピー性皮膚炎患者を、次に betamethasone valerate（リンデロンＶ）に落としてみたところ、13名では引き続き寛解が保たれたが、8名（約38％）は再燃したと報告している。そして丘疹（痒疹様結節を含む）が残存していた症例では再燃をみやすく、そのことは統計上も有意であったと記している。痒疹様結節のみられるステロイド連用中のアトピー性皮膚炎患者の多くが、中止とともにリバウンドを生じ、紅皮症化した後に自然消退することは、しばしば脱ステロイドの臨床現場で経験する9）。従って原田らの再燃例はまさにリバウンドを観察していた可能性が高い。
彼は「 strongestの外用剤からただちにstrongの外用剤にtaper し、コントロール良好群が62％という成績が得られたが、strongest→ very strong→ strong→ mild→ weakとさらに細かく段階的にランクを下げていくことにより、より高い成績が期待できるのではないかと思われる」と考察しているが、仮に strongestからvery strongに落とすことによって80％の寛解率であったとして、very strong→ strongに落とす際の寛解率をやはり80％とすれば、結局0.8×0.8=0.64となり、一度に落とすのと大差は無いことになる。 strong からweakに落とす際およびweak からsteroid offにする際の寛解率をやはり62％程度と見込めば、0.62×0.62=0.38、0.38×0.62=0.24となり最終的に4人に3人はどこかで再燃するため、リバウンドを避けては離脱できないということになる。筆者の脱ステロイドの臨床経験からも、リバウンドを殆ど起こさずすんなりと離脱してしまう例は確かにある。松村ら10）はその率は11.8％であったと報告している。
４）ステロイド外用剤自身が長期的な自然治癒の阻害要因となっている可能性については全く検証されていない。
多くのステロイド外用剤が開発され処方されているにも関わらず、アトピー性皮膚炎の治癒は遷延し成人患者が増加する傾向にある。このことは昨今言われているようなsteroid phobiaが社会問題化する以前からの現象として西岡ら11）によって1991年に指摘されており、少なくともステロイド外用剤がアトピー性皮膚炎に長期的な意味で本当に有効なのか？についての懐疑を投げかけるには十分だろう。筆者は一年以上の長期観察例においては、ステロイド非使用群の方がステロイド使用群よりも寛解傾向が高いことを示している12）。
このような長期連用に内在するかもしれない薬物療法の危険性に関しては、開発治験の段階でチェックすることは現実的に不能と言わざるを得ない。このような課題に回答すべきは実地診療に携わっている我々臨床医であり、もしもこのような重大な現象が見過ごされてきているとすれば、皮膚科医全体としての責任問題と言っても過言ではない。学会や厚生省研究班が中心となって検証に取り組むべき価値があると考える。
日米のステロイド外用剤の添付文書を日本医薬品集とPDR( physician's desk reference ）とで対比してみると興味深い結果が得られる。alclometasone dipropionate（アルメタ軟膏）は、PDRでは「1才未満の患者には勧められない。3週間を越えた使用は安全性が確立されていない」とありclobetasol propionate（デルモベート）は、PDRでは「12才未満の患者には勧められない」とある。mometasone furuoate（フルメタ）は、PDRでは「2才未満の患者には勧められない。3週間を越えた使用は安全性が確立されていない」と記載されている。
hydrocortisone acetateは米国でOTC ( over the counter ) として医師の処方なしに購入できるが、Directionsとして「2才未満の患者は使用してはならない。12才未満の患者は医師と相談せよ。7日使用して改善がなければ使用を止めよ、そして他のいかなるヒドロコルチゾン製剤も医師との相談なしには使用してはならない」と明記されている13）。
このような警告は、皮膚表面の体積に対する割合の大きい乳幼児の下垂体副腎機能への影響を懸念しての事のようだが、結果的に乳幼児期でのステロイド外用剤の使用または連用を自然に控えさせていると考えられる。本邦での「成人アトピー性皮膚炎」の増加が、もしも乳幼児期のステロイド外用剤の多用に一因があるならば、十年ほどのcohort法による疫学研究によって回答を出すことが出来るのではないだろうか。
ステロイドを離脱してリバウンドを越えたあと自然寛解してしまう「成人アトピー性皮膚炎」の患者たちを目の当たりにするにする毎に、この患者たちはひょっとしたら、ステロイドを使わなければとっくの昔に自然治癒し終えていたのではないだろうか？という疑念を筆者は抱く。
文献
1)Sultzburger,M.B.et al. J.Invest.Dermatol. 19:101,1952
2）山崎紘之他、皮膚22：613、1980
3）Diflorasone Diacetate研究班、西日皮膚47：530、1985
4）ハルシノニド長期臨床研究班、薬理と治療12：1815、1984
5）原紀正他、薬理と治療12：4871、1984
6）原田昭太郎、日獨医報38：33、1993
7）嶋崎匡、皮膚科紀要76：63、1981
8）原田昭太郎他、日小皮会誌8（sup）137、1989
9）深谷元継、ステロイド依存：38、柘植書房新社、東京、1999
10）松村剛他、臨皮49（5増）：115、1995
11）西岡清、皮膚臨床33：413、1991
12）深谷元継、アレルギー48：520、1999
13）upjohn 社Cortaidの箱書き
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